HPG: alteraciones del eje y patologías asociadas

Una alteración del eje HPG puede llevar a un desequilibrio hormonal y a diversas quejas y enfermedades tanto en hombres como en mujeres. Una alteración en una de las glándulas endocrinas (hipotálamo, hipófisis o gonadas) afecta, por supuesto, a toda la cascada. Por un lado, estas alteraciones pueden llevar a una escasez de hormonas sexuales y, por otro lado, a un exceso de hormonas sexuales. En ambos casos, se ve afectado el desarrollo del sistema reproductivo y la función reproductiva. 

Cuando se libera insuficiente GnRH por el hipotálamo, la hipófisis no se estimula adecuadamente en la producción de LH y FSH. Esto finalmente conduce a una estimulación reducida de las gónadas para producir hormonas sexuales (testosterona, estradiol y progesterona).

En los hombres, esto puede llevar a:

En las mujeres, las alteraciones en la frecuencia y cantidad de pulsos de GnRH llevan a una disminución en la síntesis de estradiol y progesterona. Esto se asocia con diversas disfunciones reproductivas, que a menudo se manifiestan primero como trastornos menstruales. El ciclo menstrual está, de hecho, regulado de manera estricta por los niveles de estrógeno. Cuando los niveles de estrógeno disminuyen, el patrón menstrual cambia. Esto puede ir acompañado de:

Una liberación excesiva de GnRH (tanto pulsátil como continua) también conduce a alteraciones. Si la GnRH se libera en un patrón elevado, pero aún pulsátil, puede provocar un aumento en la producción de LH y FSH y una estimulación adicional de las gónadas. Sin embargo, esto ocurre con mucha menos frecuencia que una liberación reducida de GnRH. En los niños, una liberación pulsátil aumentada de GnRH puede conducir a una pubertad precoz [4].

Una producción elevada de testosterona puede dar lugar a una disminución de la espermatogénesis. Esto se debe a que la testosterona actúa como un inhibidor de retroalimentación negativa sobre la secreción hipotalámica de GnRH en los testículos. Por lo tanto, un nivel de testosterona persistentemente alto tiene, al igual que los niveles demasiado bajos de testosterona, un efecto negativo sobre la espermatogénesis [5].

Hiperandrogenismo también es una característica en mujeres con PCOS. Esto se acompaña de una liberación aumentada de GnRH y una relación LH:FSH elevada. La relación LH:FSH está aumentada debido a pulsos rápidos continuos de GnRH, que estimulan los ovarios para producir más andrógenos (como testosterona) mientras que hay muy poca aromatasa disponible para convertir la testosterona en estradiol. Esto interfiere con la maduración del folículo, la ovulación y se relaciona con la infertilidad [10]. Los niveles altos de testosterona a menudo también se asocian con acné y hirsutismo. 

Los niveles elevados de LH y FSH también pueden estar presentes en hombres como resultado de pequeños testículos no funcionales con azoospermia (ausencia de espermatozoides) u oligospermia (bajo recuento de espermatozoides) [5]. No hay retroalimentación negativa, entre otros, de la testosterona testicular hacia el hipotálamo y la hipófisis, lo que provoca que los niveles de gonadotropinas (LH y FSH) permanezcan elevados. Esto se manifiesta como hipogonadismo hiperfuncional (como el síndrome de Klinefelter).  

Si la GnRH, por el contrario, se mantiene alta de forma constante en lugar de pulsátil, la hipófisis puede volverse insensible a la GnRH, lo que provoca que LH y FSH disminuyan finalmente.

El eje HPG puede desequilibrarse por varios factores, incluidos factores de estilo de vida, predisposición genética y uso de medicamentos. 

Estrés crónico. La hormona liberadora de corticotropina (CRH) que se produce en el hipotálamo durante el estrés, inhibe directamente la producción y liberación de GnRH [11]. También se inhiben la LH y la FSH, lo que significa que el estrés tiene un efecto directo en la continuación del eje HPG, la ovulación en mujeres, la espermatogénesis en hombres y la fertilidad en general [12]. También se relaciona la hormona del estrés, cortisol, que se produce en las glándulas suprarrenales, con disfunciones eréctiles y una disminución del deseo sexual y libido tanto en hombres como en mujeres. Durante el estrés, el eje HPA predomina sobre el eje HPG.

Estilo de vida sedentario. La falta de actividad física afecta negativamente la fertilidad [13]. En las mujeres, el ejercicio mejora la fertilidad al mantener un peso corporal saludable y niveles hormonales. Es posible que la obesidad sea el vínculo entre el comportamiento sedentario y la infertilidad. 

Esfuerzo físico excesivo. En los atletas de élite, se observa con mayor frecuencia una supresión del eje HPG, para ahorrar energía. En las mujeres, esto puede llevar a la ausencia de la menstruación (amenorrea hipotalámica) [14]. La mayoría de los casos de amenorrea hipotalámica son el resultado de un déficit energético relativo en el cuerpo asociado con la pérdida de peso o el ejercicio. Hay una disminución en la secreción de GnRH, LH y FSH, que son necesarios para una maduración folicular y ovulación normales.

Sobrepeso y obesidad. Ambos afectan el eje HPG y desregulan el equilibrio hormonal tanto en hombres como en mujeres [6]. Los mecanismos subyacentes importantes incluyen la alteración de la homeostasis de insulina, leptina y estrógenos, lo que influye en la producción de GnRH, LH, FSH y hormonas sexuales. La grasa visceral en el abdomen aumenta el riesgo de resistencia a la insulina, que se asocia con una disminución de la fertilidad tanto en hombres como en mujeres. Las células grasas también contienen la enzima aromatasa que convierte los andrógenos (testosterona) en estradiol. En las mujeres, el sobrepeso promueve la dominancia estrogénica y una producción desregulada de LH y FSH; en los hombres, resulta en niveles más bajos de testosterona, azoospermia (ausencia de espermatozoides), oligozoospermia (disminución del número de espermatozoides) e infertilidad [5]. Cuantas más células grasas, mayor es también la producción de leptina. Esto frena el eje HPG, lo que puede resultar en niveles bajos de testosterona en hombres y trastornos menstruales en mujeres.

Bajo peso o trastornos alimentarios. En caso de déficit de leptina, hay una falta de energía. Un déficit de leptina suprime la liberación de GnRH [15]. Entonces, hay energía y reservas insuficientes disponibles para la función reproductiva del eje HPG. Esto conduce a niveles bajos de estrógenos y testosterona [6].

Deficiencias de nutrientes. Una deficiencia en macronutrientes específicos, vitaminas (como la vitamina D, E, C y B12) y minerales (como zinc, hierro, selenio y magnesio) puede llevar a un desequilibrio hormonal, mala calidad del esperma y de los óvulos, y una fertilidad reducida [16]. Las vitaminas, minerales y otros nutrientes apoyan procesos como la producción de hormonas, la ovulación y la motilidad del esperma. Así, las grasas saludables son componentes esenciales para el colesterol, un hormono precursor de las hormonas sexuales. Una dieta rica en proteínas apoya la calidad y movilidad del esperma. También las vitaminas son importantes para la calidad del esperma y para regular el ciclo menstrual. Por lo tanto, una dieta equilibrada es esencial para un eje HPG funcional. 

Alimentos ricos en carbohidratos y procesados. Los factores alimentarios desempeñan un papel esencial en la reproducción y pueden influir positivamente o negativamente en la fertilidad. Consumir alimentos procesados con aditivos y productos químicos, productos ricos en azúcar, productos que contienen fructosa y grasas no saludables puede alterar el equilibrio hormonal [17]. Además, un patrón alimenticio bajo en fibra pero alto en carbohidratos refinados puede obstaculizar la capacidad del cuerpo para eliminar el exceso de estrógeno. El consumo excesivo de alcohol también dificulta la eliminación de estrógenos por parte del hígado. 

Déficit de sueño. Dormir demasiado poco o tener un ritmo biológico alterado (como trabajar en turnos nocturnos) puede inhibir la liberación de GnRH, que se libera en pulsos durante la noche [6]. La hormona melatonina también juega un papel en esto. El déficit de sueño conduce a una producción reducida de melatonina y a un aumento en la producción de cortisol que inhibe el eje hormonal [18]. En los hombres, el déficit de sueño reduce directamente la producción de testosterona y en las mujeres lleva a una menor producción de progesterona, lo que puede causar menstruaciones irregulares y una reducción de la fertilidad [19]. 

Exposición a toxinas.  Las toxinas ambientales, como los xenoestrógenos, pesticidas, metales pesados, plásticos y otros productos químicos disruptores hormonales pueden alterar el eje HPG de diversas maneras [20]. Muchas toxinas afectan la tiroides, que trabaja estrechamente con el eje HPG. Los metales pesados generan estrés oxidativo que puede dañar el hipotálamo, la glándula pituitaria y los gónadas. Los xenoestrógenos (presentes en diversos plásticos, pesticidas, cosméticos y detergentes) pueden ocupar los receptores de estrógeno en el cuerpo y alterar la cascada. Estas sustancias se relacionan con problemas de fertilidad, incluyendo una disminución en la calidad del esperma, trastornos de ovulación y problemas de fertilidad en general.

Envejecimiento. Durante la andropausia (en hombres) y la menopausia (en mujeres) hay una disminución de las hormonas sexuales debido al envejecimiento. Esto también provoca la pérdida del mecanismo de retroalimentación negativa en el hipotálamo y la hipófisis, lo que resulta en una producción mayor de GnRH y gonadotropinas [21]. Esto puede influir negativamente en las neuronas y en la función cerebral. 

Predisposición genética. Las anomalías genéticas pueden afectar el eje HPG. Una mutación en el gen que codifica para los receptores de GnRH puede interrumpir toda la cascada que se inicia con GnRH. Tales mutaciones pueden resultar en disfunción de los receptores de GnRH en la hipófisis, lo que impide que GnRH actúe sobre la hipófisis. Como resultado, hay una producción insuficiente de LH y FSH por parte de la hipófisis y, como consecuencia, una estimulación reducida de las gónadas. Esto se asocia con un retraso en la pubertad y hipogonadismo hipogonadotrópico congénito que puede manifestarse en ambos sexos [22]. En el síndrome de Kallmann, la deficiencia de GnRH es congénita.

También se asocian anomalías genéticas en genes que codifican para kisspeptina, un neuropeptido que estimula la liberación de GnRH y, por lo tanto, la síntesis de las hormonas gonadotrópicas LH y FSH, con un inicio anormal de la pubertad [23]. 

En los hombres con síndrome de Klinefelter (cromosoma XXY) hay una subdesarrollo testicular y bajos niveles de testosterona, lo que minimiza la retroalimentación negativa en el eje HPG. Esto provoca que FSH y LH aumenten. Es una forma de hipogonadismo hipergonadotrópico congénito. 

Uso de medicamentos. Los medicamentos pueden afectar el eje HPG a través de efectos hormonales, efectos gonadotóxicos directos, efectos en el desarrollo de los óvulos o la espermatogénesis, y en la función sexual [24]. Por ejemplo, la testosterona exógena inhibe la espermatogénesis mediante regulación negativa. También los anticonceptivos orales, que las mujeres utilizan principalmente para evitar el embarazo, pero que también contribuyen a un ciclo regular y al alivio de las molestias hormonales, influyen en el equilibrio hormonal natural. La píldora anticonceptiva suprime las hormonas FSH y LH, lo que impide que los folículos maduren y que se produzca la ovulación [25]. 

Otros medicamentos como los antipsicóticos y los antidepresivos aumentan la hormona prolactina y suprimen así el eje HPG. También los opioides y los corticosteroides tienen un efecto inhibidor sobre la producción de LH y FSH y promueven un desequilibrio hormonal. El consumo de drogas como los opioides, los esteroides anabólicos y el cannabis puede suprimir la función pituitaria y llevar al hipogonadismo [5].

Imagen sobre glándulas hormonales y hormonas que están conectadas entre sí. Del artículo de Bendarska et al [6]. 

Debido a que el eje HPG está en estrecha conexión con otros ejes endocrinos y otros sistemas, se asocia un eje HPG alterado con diversas disfunciones en otros sistemas. La alteración del eje HPG es a menudo el resultado de un problema subyacente en el eje HPA o en el eje HPT. En muchos casos, ya hay síntomas presentes desde hace tiempo que indican un desequilibrio dentro de los ejes endocrinos.

Eje HPA crónicamente activo. En tiempos de estrés crónico, el eje HPA está sobreactivado. El cortisol impide la producción y liberación de GnRH en el hipotálamo y la secreción de LH por parte de la hipófisis [12]. Esto interrumpe la producción de hormonas sexuales por las gónadas. Un eje HPA activado (por ejemplo, estrés crónico) afecta directamente la fertilidad y la reproducción. En un eje HPA sobreactivo, el equilibrio se inclina hacia ‘la supervivencia del yo’ en lugar de ‘la supervivencia de la especie’, donde el eje HPG es importante [26].

Eje HPT alterado. Las alteraciones a nivel de tiroides afectan el eje HPG. Una tiroides lenta reduce la liberación de GnRH y, por lo tanto, la producción de LH, FSH y hormonas sexuales. Una tiroides hiperactiva también produce anomalías hormonales. En los hombres, conduce, entre otras cosas, a una menor movilidad de los espermatozoides y en las mujeres a menstruaciones irregulares [27]. 

Eje HPS alterado. Una alteración en los importantes actores del eje HPS, la hormona de crecimiento (GH) y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), también provoca problemas en la funcionalidad del eje HPG. Una buena cooperación es crucial para promover un crecimiento y desarrollo normales, especialmente durante la pubertad [28]. La GH y el IGF-1 alterados se han asociado con parámetros de esperma anormales, como menor movilidad y azoospermia. Los pacientes con deficiencia o resistencia a la GH presentan una pubertad retrasada y, a menudo, un desarrollo genital alterado [28].

Resistencia a la insulina. La insulina es esencial para la absorción de glucosa y, por lo tanto, para la producción de energía. En una situación patológica, como en la resistencia a la insulina, niveles de insulina crónicamente elevados (hiperinsulinemia) o diabetes, hay un problema con la energía o el metabolismo general, lo que frena el eje HPG. La energía se necesita en otros lugares y no está disponible para la reproducción [29]. La insulina aumenta la frecuencia de pulsos de GnRH, lo que lleva a una proporción relativa mayor de LH en comparación con FSH. Una alta relación LH:FSH estimula los ovarios para que produzcan más andrógenos y estradiol. Esto puede resultar en síntomas relacionados con el SOP en mujeres [30]. La insulina, además, inhibe la producción de SHBG en el hígado, lo que provoca que más hormonas sexuales libres y activas ingresen en la circulación. Esto genera un desequilibrio hormonal en ambos sexos. La resistencia a la insulina se asocia con el SOP, menstruaciones irregulares, ovulación reducida o anovulación, producción reducida de testosterona, mala calidad del esperma e infertilidad. 

Alteración de la homeostasis de leptina. La leptina, que se sintetiza en las células adiposas, se necesita en cantidades mínimas en el hipotálamo para una actividad normal del eje HPG y la producción de hormonas sexuales [28]. La leptina indica si hay suficiente energía en el cuerpo, entre otras cosas, para la reproducción. Con niveles de leptina demasiado bajos (y, por lo tanto, poca energía), se suprime el eje HPG. Con una resistencia a la leptina (altos niveles de leptina, a menudo en personas con obesidad), el cerebro no percibe bien la leptina. Esto también conduce a una alteración del eje HPG [30]. 

Dominancia de estrógenos. Existe dominancia de estrógenos cuando los niveles de estrógeno están demasiado altos en relación con otras hormonas sexuales (especialmente la progesterona). El estrógeno retroalimenta negativamente el eje HPG, lo que inhibe la LH y la FSH. Una supresión prolongada conduce a una maduración insuficiente de los folículos y a menos ovulaciones. Como resultado, también disminuye la producción de progesterona, lo que provoca que los estrógenos predominen aún más. Se genera un círculo vicioso. La dominancia de estrógenos se asocia con menstruaciones irregulares, ovulación reducida o anovulación, PCOS e infertilidad. La principal fuente de estrógeno en los hombres proviene de la conversión de testosterona a estradiol en la periferia a través de la enzima aromatasa, que se encuentra en el tejido adiposo [5]. Debido a la creciente incidencia de obesidad, la dominancia de estrógenos también es cada vez más común en hombres. 

Hiperprolactinemia. La hiperprolactinemia se acompaña de una producción aumentada de prolactina por parte de la hipófisis. Tiene un efecto inhibidor sobre la secreción de GnRH por el hipotálamo y puede causar hipogonadismo y problemas de fertilidad tanto en mujeres como en hombres [6]. Las anomalías en el hipotálamo y la hipófisis (por ejemplo, tumores) pueden provocar hiperprolactinemia. Las mujeres con PCOS a menudo presentan niveles de prolactina ligeramente elevados, al igual que las mujeres infértiles [6]. 

Sistema inmunológico hiperactivo. Mantener un sistema inmunológico funcional y, al mismo tiempo, un sistema reproductivo funcional consume mucha energía [31]. Un sistema inmunológico hiperactivo, infecciones o enfermedades autoinmunitarias socavan muchos aspectos del eje HPG [31,32]. Durante la activación inmunitaria, toda la energía va hacia el sistema inmunológico. Las células inmunitarias activadas o los anticuerpos también pueden afectar negativamente la calidad del esperma, al igual que el ciclo menstrual y el endometrio en las mujeres [32].

Problemas de metilación. En los problemas de metilación, los genes importantes involucrados en el funcionamiento del eje HPG pueden activarse en exceso o, por el contrario, activarse muy poco. Tanto la metilación del ADN como las modificaciones de histonas influyen en el grado de expresión de GnRH durante la maduración neural y, por lo tanto, en la regulación del eje HPG [33]. Así, una metilación aumentada puede reducir la expresión de GnRH y resultar en una pubertad retrasada o alterada [33]. La hipometilación (muy poca metilación) se ha relacionado con el SOP [34]. 

Las pruebas diagnósticas pueden complementar una anamnesis y un examen médico para establecer un diagnóstico preciso. La cuantificación de hormonas sexuales importantes proporciona información sobre la función del eje HPG [2]. Los siguientes parámetros pueden ofrecer información:

Una prueba de saliva es una forma confiable de obtener más información sobre hormonas específicas. La determinación de hormonas a partir de la saliva es particularmente útil porque se mide la fracción libre y biológicamente activa de las hormonas. Los siguientes hormonas pueden ser medidas:

Síntomas en mujeres:

Síntomas en hombres:

Específicamente, estas intervenciones deben destacarse para mantener el sistema endocrino sano y en funcionamiento:

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