La interacción entre el tejido adiposo y el sistema inmunitario

Es importante que nuestro organismo se mantenga al tanto de dónde se necesita la energía y para qué se utiliza. Para ello, el cuerpo cuenta con una red de sensores y sistemas de control a nivel de tejidos y órganos. El sistema nervioso y ciertas hormonas, entre otros mecanismos, proporcionan al cerebro la información necesaria para tomar decisiones importantes: ¿debe almacenarse más energía o debe desviarse al sistema inmunitario para ahuyentar a un intruso? Sin embargo, el sistema nervioso y las hormonas son sólo algunas de las piezas del mecanismo de gestión que se encarga de la distribución de energía en el organismo.

Sorprendentemente, el tejido adiposo también parece participar activamente en ello. Esto se debe a que el tejido adiposo influye en el metabolismo celular de varios órganos y tejidos. Las sustancias señalizadoras del sistema inmunitario también influyen en el metabolismo celular y en la distribución de energía entre los distintos órganos, por ejemplo, para liberar energía para una respuesta inflamatoria. Por tanto, la distribución de la energía está condicionada por una compleja red de factores. A continuación, le explicamos más sobre las funciones del tejido adiposo y el sistema inmunitario dentro del metabolismo energético y qué supone esto para la salud de su paciente.

El tejido adiposo blanco es un sensor importante del nivel energético general que se tiene en el organismo. Cuando hay abundancia, la energía se almacena en este tejido en forma de grasa. El tejido adiposo blanco comunica al resto del cuerpo la cantidad de energía disponible. Esta comunicación tiene lugar con la ayuda de sustancias señalizadoras que comunican el contenido de energía de las adipoquinas, también llamadas hormonas del tejido adiposo. Cuando la cantidad de grasa en el tejido adiposo blanco disminuye bruscamente, las células grasas (adipocitos) producen adiponectina, una adipoquina que inhibe la actividad metabólica y hace que el suministro de energía se consuma de forma más eficiente. De este modo se ahorra energía. Por el contrario, un aumento del tejido adiposo blanco provoca la liberación de más leptina [1]. Esta adipoquina actúa tanto de forma central como periférica. A nivel central, en el cerebro, provoca una sensación de saciedad y en el resto del cuerpo estimula el metabolismo de la glucosa y la quema de grasas. Lo hace activando el tejido adiposo marrón, entre otros, para así evitar una mayor acumulación de grasa [2].

El tejido adiposo marrón mantiene la temperatura corporal quemando ácidos grasos y glucosa. El color marrón de este tejido adiposo se debe a las numerosas mitocondrias que contienen hierro en las células grasas. Las mitocondrias de estos adipocitos "marrones" poseen altas concentraciones de proteína desacoplante 1 (UCP1). Esta proteína se encarga de que las mitocondrias ya no puedan fabricar ATP a partir de los combustibles, sino de que los transforme en calor [1]. Cuando hay escasez de tejido adiposo marrón, pueden producirse problemas de regulación de la temperatura (sensación de frío) y del metabolismo de la glucosa y las grasas.

En determinadas circunstancias, las células grasas blancas pueden transformarse en células grasas más marrones o beige. En este proceso, la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) desempeña un papel importante [3]. A nivel celular, la AMPK hace de regulador del equilibrio energético. Esta quinasa actúa como sensor y detecta fluctuaciones muy sutiles en nuestro equilibrio energético, activándose en caso de escasez de ATP en la célula. La AMPK aumenta la absorción de glucosa y grasas del torrente sanguíneo y activa la quema de glucosa y grasas. Además, la AMPK estimula la formación de nuevas mitocondrias [4]. De esta forma, al activar la AMPK, se consume más energía y las células de grasa blanca pueden convertirse en células de grasa beige/marrón.

El tejido adiposo no solo afecta al metabolismo sistémico sino también al funcionamiento del sistema inmunitario [5]. La adiponectina afecta al sistema inmunitario a través de la activación de la AMPK, que a su vez inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias mediante la inhibición del factor nuclear kappa beta (NF?B), un factor de transcripción que desempeña un papel fundamental en los procesos inflamatorios. La adiponectina también estimula la producción de citoquinas antiinflamatorias. Los estudios han demostrado que los ratones con adiponectina inactivada tienen un sistema inmunitario hiperactivo. En seres humanos, la disminución de las concentraciones de adiponectina en sangre se asocia con la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis y la hipertensión [5].

La leptina, en cambio, tiene un efecto estimulante sobre el sistema inmunitario. Activa las células asesinas naturales y promueve la liberación de citoquinas proinflamatorias como el TNF-a y la IL-6 por parte de los macrófagos. La leptina también estimula la acción de los linfocitos T y B e inhibe las células T reguladoras (linfocitos con efecto antiinflamatorio) [6]. De esta forma, en condiciones fisiológicas, la leptina refuerza la activación de una respuesta inmunitaria.

Cuando hay un aumento del tejido adiposo blanco, los adipocitos liberan más leptina y menos adiponectina. Esto terminará por afectar al funcionamiento del sistema inmunitario. En las personas con sobrepeso grave, las concentraciones de leptina en sangre constantemente elevadas provocan un estado proinflamatorio del sistema inmunitario [6]. Los estudios realizados en pacientes obesos demostraron que las concentraciones de leptina más elevadas y el mayor IMC se asocian a un menor número de células T reguladoras funcionales [7].

Los glóbulos blancos en crecimiento producen, aparte de la leptina, otras sustancias de señalización proinflamatorias. Además, el aumento del volumen de los adipocitos provoca la falta de oxígeno en el tejido adiposo. Esta falta de oxígeno puede provocar la necrosis de las células (grasas), lo que activa las células inmunitarias circundantes para que liberen citoquinas proinflamatorias. Este proceso patológico afecta negativamente al funcionamiento del sistema inmunitario y hace que las personas con trastornos metabólicos como la obesidad o la diabetes de tipo 2 sean más susceptibles a las enfermedades infecciosas [8,9]. Esto es causado, en parte, por el deterioro del funcionamiento de la respuesta inmune antiviral [10].

La activación crónica del sistema inmunitario influye considerablemente en el desarrollo de los trastornos metabólicos. Los procesos inflamatorios inhiben la acción de la insulina en los tejidos sensibles a esta [11]. Esto se debe a que las citoquinas proinflamatorias interfieren en la transducción de señales del receptor de insulina en la célula. La reducción de la función del receptor de insulina se traduce en una menor absorción de glucosa de la sangre. A este proceso también se le conoce como resistencia a la insulina. Además, la resistencia a la insulina provoca un aumento de los ácidos grasos en la sangre. Cuando el sistema inmunitario se activa de forma puntual, este mecanismo protege contra la infección. Sin embargo, en los procesos inflamatorios crónicos de bajo grado, como se observa a menudo en las personas con obesidad o diabetes de tipo 2, se produce un proceso patológico en el que los tejidos sensibles a la insulina, como los músculos y el hígado, pueden captar cada vez menos glucosa del torrente sanguíneo [11]. El aumento de las concentraciones de glucosa en la sangre provoca un mayor estrés oxidativo (especies reactivas de oxígeno, ROS por sus siglas en inglés) y la sacarificación (glicosilación) de las proteínas y las grasas. Los llamados "productos finales de glicación avanzada" (AGEs, por sus siglas en inglés) creados por estas reacciones de glicosilación, junto con el aumento de ROS, reactivan como consecuencia el sistema inmunitario [12].

Además de la inflamación crónica, la inflamación aguda también puede provocar el desarrollo de trastornos metabólicos. Los estudios indican que en las personas con prediabetes, una afección caracterizada por la resistencia a la insulina pero con relativamente pocos síntomas físicos, una infección bacteriana o vírica aguda puede desencadenar la diabetes de tipo 2. Esto podría deberse en parte al hecho de que diferentes patógenos pueden afectar a la AMPK. Por ejemplo, la hepatitis C y el virus de Epstein-Barr pueden inhibir la AMPK en el hígado, inhibiendo la quema de grasa y glucosa y estimulando el almacenamiento de grasa [5]. Esto da lugar a un mayor aumento de los niveles de glucosa en sangre y a la resistencia a la insulina.

La cuestión que se plantea ahora es qué hay que hacer para que tanto el metabolismo como el sistema inmunitario vuelvan a funcionar con mayor eficacia en los trastornos metabólicos. Está claro que el "pardeamiento" del tejido adiposo blanco puede tener efectos positivos en el equilibrio energético de estos sistemas [13]. Diferentes estímulos fomentan el pardeamiento de la grasa blanca. Por ejemplo, un déficit energético de corta duración causado por el ayuno intermitente [14] o el ejercicio intenso [15] activa la AMPK, que estimula la quema de ácidos grasos y glucosa y la producción de células grasas marrones/beige. Los estímulos fríos activan la UCP1 en las mitocondrias de las células de grasa marrón a través de la AMPK y otros, haciendo que toda la energía que normalmente se destina a la producción de ATP se utilice para la producción de calor [16].

El yiaogulan (Gynostemma pentaphyllum), una hierba de la medicina china también conocida como la hierba de la inmortalidad, activa la AMPK, estimulando así la producción de células grasas marrones/beige y la producción de nuevas mitocondrias [17]. Además, la pirroloquinolina quinona (PQQ), un fuerte antioxidante que se encuentra en ciertos alimentos, estimula la producción de nuevas mitocondrias a través de la activación de la AMPK [18–20].

El metabolismo y el sistema inmunitario están estrechamente relacionados. Los trastornos metabólicos, tales como la diabetes de tipo 2, la hipercolesterolemia y la obesidad, pueden provocar un deterioro de la función del sistema inmunitario y, por el contrario, los procesos inflamatorios pueden causar trastornos metabólicos. El ayuno intermitente, la restricción calórica, la estimulación con frío y el ejercicio intenso son cambios en los hábitos que pueden influir positivamente en el funcionamiento de ambos sistemas. El aumento de la ingesta o suplementar con PQQ y la hierba yiaogulan también puede mejorar el equilibrio energético del organismo.

Fuentes

1. Cohen P, Spiegelman BM. Cell biology of fat storage. Drubin DG, redacteur. MBoC. 15 augustus 2016;27(16):2523–7.

2. Pandit R, Beerens S, Adan R a. H. Role of leptin in energy expenditure: the hypothalamic perspective. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 01 2017;312(6):R938–47.

3. Desjardins EM, Steinberg GR. Emerging Role of AMPK in Brown and Beige Adipose Tissue (BAT): Implications for Obesity, Insulin Resistance, and Type 2 Diabetes. Curr Diab Rep. 17 2018;18(10):80.

4. Hardie DG. Keeping the home fires burning: AMP-activated protein kinase. J R Soc Interface. januari 2018;15(138):20170774.

5. Wensveen FM, Šestan M, Turk Wensveen T, Polic B. ‘Beauty and the beast’ in infection: How immune–endocrine interactions regulate systemic metabolism in the context of infection. Eur J Immunol. juli 2019;49(7):982–95.

6. Conde J, Scotece M, Abella V, López V, Pino J, Gómez-Reino JJ, e.a. An update on leptin as immunomodulator. Expert Review of Clinical Immunology. september 2014;10(9):1165–70.

7. Matarese G, Procaccini C, De Rosa V, Horvath TL, La Cava A. Regulatory T cells in obesity: the leptin connection. Trends Mol Med. juni 2010;16(6):247–56.

8. Abu-Ashour W, Twells LK, Valcour JE, Gamble J-M. Diabetes and the occurrence of infection in primary care: a matched cohort study. BMC Infect Dis. december 2018;18(1):67.

9. Demeulemeester F, De Punder K, van Heijningen M, van Doesburg F. Obesity as a risk factor for severe COVID-19 and complications [Internet]. Open Science Framework; 2020 dec [geciteerd 13 januari 2021]. Beschikbaar op: https://osf.io/vyd24

10. Cole SW. Social regulation of human gene expression: mechanisms and implications for public health. Am J Public Health. oktober 2013;103 Suppl 1:S84-92.

11. Straub RH. Insulin resistance, selfish brain, and selfish immune system: an evolutionarily positively selected program used in chronic inflammatory diseases. Arthritis Res Ther. 13 november 2014;16 Suppl 2:S4.

12. Oxidative stress and inflammatory markers in prediabetes and diabetes. Journal of Physiology and Pharmacology [Internet]. 2019 [geciteerd 19 januari 2021]; Beschikbaar op: https://doi.org/10.26402/jpp.2019.6.01

13. Mulya A, Kirwan JP. Brown and Beige Adipose Tissue. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. september 2016;45(3):605–21.

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15. Granata C, Jamnick NA, Bishop DJ. Principles of Exercise Prescription, and How They Influence Exercise-Induced Changes of Transcription Factors and Other Regulators of Mitochondrial Biogenesis. Sports Med. 2018;48(7):1541–59.

16. Mulligan JD, Gonzalez AA, Stewart AM, Carey HV, Saupe KW. Upregulation of AMPK during cold exposure occurs via distinct mechanisms in brown and white adipose tissue of the mouse: AMPK in brown and white adipose tissue. The Journal of Physiology. 15 april 2007;580(2):677–84.

17. Nguyen PH, Gauhar R, Hwang SL, Dao TT, Park DC, Kim JE, e.a. New dammarane-type glucosides as potential activators of AMP-activated protein kinase (AMPK) from Gynostemma pentaphyllum. Bioorg Med Chem. 1 november 2011;19(21):6254–60.

18. Chowanadisai W, Bauerly KA, Tchaparian E, Wong A, Cortopassi GA, Rucker RB. Pyrroloquinoline Quinone Stimulates Mitochondrial Biogenesis through cAMP Response Element-binding Protein Phosphorylation and Increased PGC-1a Expression. J Biol Chem. 1 januari 2010;285(1):142–52.

19. Harris CB, Chowanadisai W, Mishchuk DO, Satre MA, Slupsky CM, Rucker RB. Dietary pyrroloquinoline quinone (PQQ) alters indicators of inflammation and mitochondrial-related metabolism in human subjects. The Journal of Nutritional Biochemistry. 2013;24(12):2076–84.

20. Saihara K, Kamikubo R, Ikemoto K, Uchida K, Akagawa M. Pyrroloquinoline Quinone, a Redox-Active o-Quinone, Stimulates Mitochondrial Biogenesis by Activating the SIRT1/PGC-1a Signaling Pathway. Biochemistry. 19 december 2017;56(50):6615–25.