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Sábado 28 Abril 2018

Epigenética del alzhéimer

Recientemente se ha trazado el mapa del paisaje epigenético del cerebro con alzhéimer. Para ello se ha utilizado por primera vez tejido cerebral humano post mortem, que ha sido comparado con personas de control tanto más jóvenes como más viejas. Esto ha aportado interesantes conocimientos.

 

El genoma no cambia hasta que no pasan miles de años de "presión genética". Para la evolución, el entorno y circunstancias vitales de hoy en día aún son desconocidos: por eso nuestro fenotipo no está adaptado al entorno actual (desajuste). La consecuencia puede ser enfermedad. Pero nuestro fenotipo puede cambiar a través de una adaptación de la actividad génica.

 

La epigenética es la ciencia que estudia esta adaptación en la actividad génica. Esta actividad depende de factores evolutivos, transgeneracionales, ambientales y de desarrollo. La actividad génica se determina de la siguiente forma: la acetilación de histonas en combinación con la desmetilación de citosina produce la posible activación de un código de ADN. Esta combinación bloquea la posibilidad de transcripción de un gen, que se vuelve inactivo.



Enfermedad de alzhéimer

La edad es el mayor factor de riesgo conocido del alzhéimer, pero también hay ciertas variantes genéticas que pueden aumentar las probabilidades de padecerlo. Esta enfermedad se caracteriza por la muerte neuronal y la consecuente pérdida de capacidad cognitiva. Son típicos de ella la acumulación de placas amiloides intercelulares y los ovillos neurofibrilares, que probablemente estén originados indirectamente por inflamaciones de bajo grado. Estas inflamaciones pondrían en peligro el sistema de eliminación de desechos del cerebro.


Recientemente se ha trazado el mapa del paisaje epigenético del cerebro con alzhéimer: la cantidad de cambios epigenéticos y su localización, que se centran especialmente en el lóbulo temporal lateral, afectado por el alzhéimer en una fase temprana. Para ello se ha utilizado por primera vez tejido cerebral humano post mortem, que ha sido comparado con personas de control tanto más jóvenes como más viejas.



Resultados

 Los resultados apuntan a una relación epigenética entre el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer: se ha detectado una modificación química de las proteínas histonas que regula la apertura de los cromosomas en el núcleo y, con ello, la actividad génica. Se trata de la acetilación de la lisina 16 de la histona H4, denominada abreviadamente H4K16ac. La H4K16ac regula las reacciones celulares al estrés y los daños en el ADN.


El envejecimiento normal produce un aumento del número de zonas en las que hay H4K16ac, así como un incremento en las zonas en las que ya se daba. Precisamente, el alzhéimer lleva aparejada la pérdida de H4K16ac en las proximidades de los genes vinculados al envejecimiento y el alzhéimer. Este hallazgo sugiere que ciertos cambios en el epigenoma producto del envejecimiento normal nos pueden proteger del alzhéimer. Cuando el proceso no va bien, la persona puede hacerse propensa a esta patología.



Perspectiva

Esta modificación de la H4K16ac en enfermos con respecto al envejecimiento normal puede tener implicaciones a la hora de desarrollar medicamentos. La expresión de placas y ovillos no se produce hasta una fase tardía del desarrollo del alzhéimer, mientras que los cambios en el epigenoma pueden darse mucho antes, y pueden representar dianas a las que dirigir las medicinas. La cura del alzhéimer aún no está sobre la mesa, pero se ha dado un paso adelante en el desarrollo de una forma de evitar la muerte de las células nerviosas y mejorar la calidad del envejecimiento. Aún no está claro qué cambios fisiológicos son responsables de la disminución de H4K16ac en el cerebro enfermo de alzhéimer.



Más sobre epigenética

Para los no iniciados, la epigenética parece cosa de magia: influye ya en la futura persona incluso antes de la fecundación del óvulo. Los espermatozoides que se encuentran en los testículos pueden ser sensibles a la influencia del entorno y a eventos epigenéticos que, a su vez, se ven influidos por la dieta, el ejercicio y factores sociales, entre otros. Su éxito reproductivo depende de ellos. Una vez en el útero, el espermatozoide está afectado por mecanismos epigenéticos. Cuando el óvulo es fecundado, también el feto se encuentra bajo esta influencia.

 

Si hay malnutrición, sobrealimentación o diabetes durante el embarazo, surge la programación desfavorable, lo que conduce a una mayor propensión a lo largo de toda la vida a la obesidad, la diabetes tipo 2, las enfermedades renales y los problemas cardiacos. Las siguientes generaciones pueden seguir sufriéndolos. Una vez nacidos, la influencia epigenética no cesa. El influjo del entorno en la infancia y el riesgo de patología más adelante en la vida están vinculados mediante procesos epigenéticos como la metilación de ADN.

 

Epigenética y descanso nocturno

Nuestro reloj biológico hace que nuestras funciones corporales sigan una cierta regularidad. Bajo la influencia de la melatonina y el cortisol, controla nuestro ritmo de sueño y vigilia. El trabajo por turnos, el jetlag y el cambio al horario de invierno/verano perturban el reloj, como también lo hace un mal descanso nocturno. La alteración del reloj biológico modifica la estructura epigenética de nuestro ADN. La alteración del sueño parece aumentar, entre otros, la metilación de CRY1 y BMAL1. No dormir una sola noche ya puede cambiar el perfil epigenético y transcripcional de genes reloj circadianos importantes.

 

Epigenética y adicción

Una adicción es la tendencia irrefrenable a buscar estímulos calmantes o de recompensa sin importar las posibles consecuencias negativas. La enzima epigenética HDAC5 está implicada en la transcripción de genes que posiblemente influyan en la adicción. La administración de esta enzima a roedores hace que se debilite la asociación entre el consumo de sustancias y los señalizadores del entorno. Las personas comparten con los roedores rutas enzimáticas y estructuras cerebrales similares. Los adictos construyen fuertes asociaciones con el entorno (social) en el que se consumió la sustancia por primera vez. Este entorno es el principal factor de riesgo de mantenimiento de la adicción y recaída. 


Al fin y al cabo, la tendencia a la adicción a sustancias puede considerarse un desajuste evolutivo, comparable a nuestro patrón alimentario actual, que no concuerda con lo que comíamos en la naturaleza ni en contenido, ni en frecuencia ni en cantidad.

 

Epigenética y obesidad

El tejido adiposo subcutáneo de las mujeres obesas está influido por una metilación de ADN alterada. Al parecer, este mecanismo epigenético puede perjudicar a la fabricación, distribución y función metabólica de los adipocitos. Posiblemente esto sea en parte responsable de los problemas metabólicos de las mujeres obesas, como la insulinorresistencia.
Una buena metilación de ADN está asociada a una menor probabilidad de cáncer de mama. La inframetilación del ADN puede indicar un mayor riesgo de padecer esta enfermedad.

 

Conclusión

Nuestras "influencias tempranas" ya no podemos cambiarlas, pero sí las de nuestra descendencia. Los espermatozoides (y posteriormente el feto) que están influidos por mecanismos epigenéticos positivos en los testículos y el útero tienen un patrón de actividad génica más favorable. La adaptación de la actividad génica se ve afectada por un gran número de factores, como la dieta, el estrés, el descanso nocturno, el consumo de medicinas y los factores socioculturales.

 

Los nutrientes metilantes más importantes son el zinc, el magnesio, el ácido fólico, las vitaminas B2, B6 y B12, la colina, la betaína, la metionina y la S-adenosil metionina. Por consiguiente, la reprogramación de los propios genes y la programación favorable de los genes de la descendencia se deben considerar dos de los procesos básicos que se pueden utilizar para el tratamiento integral y la prevención de enfermedades (crónicas).

 

Fuentes

Nativio R. Donahue G. Berson A. Lan Y. Amlie-Wolf A. et al. Dysregulation of the epigenetic landscape of normal aging in Alzheimer's disease, Nature Neuroscience Mar 5, 2018
https://medicalxpress.com/news/2018-03-epigenetic-landscape-aging-impaired-alzheimer.html
https://www.bonusan.com/nl/nieuws/5-onderzoeken-naar-epigenetica/ https://www.bonusan.com/nl/uw-gezondheid/hoofd-hersenen/slechte-nachtrust-be%C3%AFnvloedt-ons-dna/
http://www.naturafoundation.nl/?objectID=15529&page=